发布日期:2021-6-1 10:30:45
项目名称:匹伐他汀钙
结构:

CAS:147526-32-7
原研剂型/规格:片剂, 2 mg,4 mg
适应症:高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症
原研公司: 日本兴和株式会社
作用机理:抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶,从而减少肝脏胆固醇的合成,起到降低低密度脂蛋白的作用
项目前景:
据资料显示,我国内地成人血脂异常患病率已达19%,目前约有2.6亿血脂异常患者。心血管疾病专家胡大一教授指出,血脂异常是冠心并心肌梗死、心脏猝死和缺血性脑卒中等心脑血管疾病的重要危险因素,导致全身动脉粥样硬化加速,对身体造成隐匿、逐渐、进行性、全身性和器质性的损害。降低胆固醇是调脂治疗防治冠心病的首要目标,而目前普遍认可的降血脂药物就是他汀类。由于他汀类药物临床疗效较好,现已成为降脂药的主力军,占据降血脂药物市场的60%以上。匹伐他汀钙是第三代他汀类药物,是目前国际临床应用中降血脂效果很好的他汀类药物之一,具有超高效(1mg起效)、安全(不与其他常规药物竞争代谢)等特点,具有良好的耐受性。
匹伐他汀钙上市前后的大量数据证明,匹伐他汀是目前唯一未见增加新发糖尿病的他汀类药物。 这一点也恰恰是阿托伐他汀所不具备的优势,从临床试验看,导致高血糖和肝脏损害可能性更低。对于同样属于亚洲人种的中国人来讲,应用中小剂量的匹伐他汀,不但能够轻松降低胆固醇达标,更为安全,不增加新发糖尿病,且成本更为合理。乐观估计,新进入医保目录后,几年内匹伐他汀的销售额会继续以50%以上速度增长,按2022年匹伐他汀钙占他汀类用药的市场份额为15%测算,则2022年匹伐他汀的市场规模有望达到近15亿的市场规模,具有非常大的市场前景,吸引了制药界的青睐。把相关合成工艺路线做到最佳化,更大幅度的降低API成本,使药企产品更具有市场竞争力,已成为当前的首要任务。
项目工艺:
匹伐他汀钙相关合成工艺路线有不少,但是,具有前景的工艺却不多,下面列举了两类最具有市场前景的申报路线:
第一类申报路线:现阶段仿制药研究的重点路线,合成出来的原料药成本大幅地降低,是目前市场上最具有潜力的工艺路线,大致的合成路线如下:

相关工艺路线说明:
1. A片段作为匹伐他汀钙的母核起始物料部分,有多种类型的膦盐,不同公司所用膦盐各不相同,所关注的有关物质也各不相同;
2. B片段作为匹伐他汀钙的侧链起始物料部分,目前一般都是以手性醛为原料(目前市场上已经商品化)。研究B片段时,所需关注的杂质主要有四个,结构如下:

3. A+B经Step 1反应(一般是在碱性加热条件下进行WHE反应)得到产物C,相关杂质有:三种E式异构体杂质,四种Z式异构体杂质,脱氟,氧化,环氧化以及光降解等杂质,结构简列如下:

   
    在E式异构体杂质中,杂质II是本体的对映异构体杂质,杂质I,III是本体的非对映异构体杂质。在Z式异构体杂质中,杂质IIII是有必要研究的。还有脱氟杂质(VIII),烯烃环氧杂质(IX,基因毒性杂质)以及光降解杂质(X,XI)等。
4. 化合物C经step 2反应(一般是在酸性条件下进行脱丙酮叉反应)得到产物D,此步骤一般是在酸性条件下进行的,两个手性碳原子可能会消旋化,也有可能羟基会脱水,羟基被氧化以及光降解杂质等,相关杂质结构简列如下:

在E式异构体杂质中,杂质II是本体的对映异构体杂质,杂质I,III是本体的非对映异构体杂质。杂质IIII是本体的Z式异构体杂质。还有脱水杂质(V),5-羟基被氧化的杂质(VI),脱氟杂质(VII),氮氧化杂质(VIII,基因毒性)以及光降解杂质(IX,X)等。
5. 化合物D经step 3反应(一般是在碱性条件下进行脱叔丁酯,然后钠盐转钙盐的反应)得到产物E(匹伐他汀钙),相关的API和制剂(稳定性考察实验(酸,碱,氧化,高温,湿度,光照等))杂质简列如下:
 
第二类申报路线:也是现阶段仿制药研究的重点路线,合成出来的原料药成本也是大幅地降低,是目前市场上较具有潜力的工艺路线,需要生产商有低温生产设备,大致的合成路线如下:

相关工艺路线说明:
1. A片段作为匹伐他汀钙的母核起始物料部分,目前一般都是以醛为原料。研究A片段起始物料时,相关杂质结构简列如下:

B片段作为匹伐他汀钙的侧链起始物料部分,目前一般都是以砜或膦为原料,砜片段居多(可以和瑞舒伐片段共用)。有多种类型的砜或膦,不同公司所用的砜或膦各不相同,有关杂质也各不相同;
2. A+B经Step 1反应(一般是在碱性低温条件下进行WHE反应)得到产物C,后面的Step 2和Step 3也与路线一相同,在此不再重复。
展望:在众多的他汀类降血脂药中,匹伐他汀钙进入2017年国家医保目录中,今后将会是销售额最有潜力的药,是目前最小剂量的他汀类药物,没有之一。对于同样属于亚洲人种的中国人来讲,应用中小剂量的匹伐他汀,不但能够轻松降低胆固醇达标,更为安全,不增加新发糖尿病,且成本更为合理。这就需要我们把仿制药的工艺路线做到最佳,这样可以大幅度地降低API成本,使产品更具有市场竞争力,挣取更多的利润,得到丰厚的回报。
深圳市恒丰万达医药科技有限公司可提供匹伐他汀钙项目服务:
1. 可独立(或者合作模式)完成两条申报路线从小试工艺优化到中试放大生产稳定路线。已有内控标准草案,物料质量可控,原料药质量稳定。
2. 可以提供两条申报路线的起始物料片段及起始物料片段前身相关,中间体及API全套杂质(两条路线超过100个杂质(现货))
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