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2026-10-02
ADC杂质研究需兼顾抗体、连接子与毒素，多实体杂质谱、偶联工艺和稳定性是控制重点。
小分子药物杂质研究通常围绕明确化学实体展开，关注起始物料、副产物、降解产物、残留溶剂、元素杂质及潜在基因毒性杂质。其杂质谱可通过结构、合成路线和稳定性数据推演，并参考ICH Q3A/Q3B、M7及药典相关通则进行分级控制。
ADC由抗体、连接子、细胞毒小分子及偶联后新分子实体构成，杂质来源具有多实体特征。除小分子杂质外，还需关注抗体相关杂质，如聚集体、片段、电荷异质性、氧化、脱酰胺、糖型差异；连接子和毒素相关杂质，如游离毒素、连接子-毒素中间体、水解或降解产物；偶联工艺相关杂质，如不同DAR组分、未偶联抗体、过度偶联产物、偶联位点异质性。ADC杂质研究不是“抗体+小分子”的简单叠加，而需结合分子设计、工艺和降解路径建立整体杂质谱。
小分子杂质控制以色谱纯度、已知杂质、未知杂质和特定毒性杂质为核心，对象相对明确。结构可鉴定、方法可分离时，可通过对照品或相对响应因子定量，并结合毒理与注册要求设定限度。
ADC更强调关键质量属性联动。DAR分布可能影响疏水性、暴露和清除；游离毒素和连接子-毒素杂质活性强，需要高灵敏度方法严格控制；聚集体和颗粒可能影响免疫原性；偶联位点变化可能改变构象、稳定性和药效。因此，ADC不能只追求总杂质低，而应识别影响安全性、有效性和可生产性的关键属性，并纳入放行、稳定性和工艺验证。
小分子杂质分析常采用HPLC、GC、LC-MS等手段，重点解决分离度、灵敏度、专属性和定量准确性。方法开发通常围绕单一化合物理化性质展开，系统适用性和相对保留时间是常见关注点。
ADC需要多维正交方法协同。抗体相关杂质可用SEC、CE-SDS、毛细管等电聚焦、离子交换色谱、肽图分析、LC-MS等；偶联属性可用疏水色谱、完整质量分析、还原/非还原质谱、肽段定位等；游离毒素与小分子杂质可能需要高灵敏LC-MS/MS或专属色谱。实操中要注意样品前处理：避免体外解离导致游离毒素假性升高，也要避免聚集体在稀释或冻融中变化。DAR、偶联位点和修饰水平通常需正交数据综合判定。
小分子杂质对照品主要用于定性、定量、系统适用性和稳定性考察。结构明确、纯度可靠、图谱完整，即可支撑方法建立与注册申报。
ADC对参考物质需求更复杂。除游离毒素、连接子杂质、毒素降解产物等小分子杂质对照品外，还可能涉及特定DAR组分、偶联位点肽段、氧化或脱酰胺修饰形式、抗体片段或聚集体相关参考物质。部分项目难以通过常规目录覆盖，需要结合工艺路线和杂质形成机制定制。质量人员应尽早建立“杂质—方法—对照品—控制阶段”的对应关系，避免方法转移、稳定性复测或注册补充资料阶段出现参考物质不足。
建议ADC项目从早期建立杂质矩阵表，按抗体、连接子、毒素、偶联产物、工艺残留、降解产物等维度梳理来源、风险、检测方法、控制阶段和对照品需求。对游离高活性毒素、连接子断裂产物、聚集体和异常DAR组分，应优先评估方法专属性和灵敏度；对稳定性相关杂质，应结合加速与长期条件观察趋势，并判断是否纳入放行或趋势监控。
小分子项目则应继续强化杂质谱解析、基因毒性杂质评估和对照品可追溯性管理，确保杂质鉴定、限度设定与检测方法形成闭环。无论小分子还是ADC，杂质研究的核心都是理解杂质从何而来、如何变化、是否影响安全有效质量可控。
在杂质对照品准备与定制方面，深圳市恒丰万达医药科技有限公司（H&D）围绕药物杂质对照品、特色中间体、化学试剂、多肽药物杂质定制等方向提供支持，已通过 ISO 9001 质量管理体系认证，并可提供全套 COA 与 H-NMR/C-NMR、MS、HPLC 图谱。研发与质量人员可通过 产品中心 检索相关杂质对照品，也可通过 在线询价 咨询配套解决方案。热线：13824343301，邮箱：info@hdimpurity.com。
